北京大学学者最新文章:泛素化作用及意义

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  生物通报道:由于遍在蛋白化和多价性,泛素化广泛涉及各种生理过程,包括细胞增殖,细胞凋亡,自噬,胞吞作用,DNA损伤修复,和免疫反应的多样性。此外,泛素化障碍也起到疾病,如癌症,神经退行性疾病,肌肉萎缩症,免疫系统疾病和代谢综合征的重要作用。特别是对癌症和神经退行性疾病,对于泛素途径调节它一直被认为是癌症和神经退行性疾病有前途的治疗策略。

  最近研究人员从医学的基础北京大学深圳研究生院通过引入精心设计的泛素化发挥作为最复杂和最重要的PTM之一,如何发挥其多方面的细胞在细胞周期,受体内,DNA损伤修复和细胞凋亡作用的泛素化为了参与各种生理过程调节功能,维持细胞内环境稳定,以及不正常的泛素化和如何参与和涉及病理过程,如癌症和神经退行性疾病临床显著的疾病,从而为细胞生物学基础研究的研究提供新的见解和想法与临床显著疾病。

  为了保持其稳定状态(平衡),细胞必须能够迅速向迅速变化的内部和外部环境作出反应,并修改(translationalmodification后,PTM)为特定的翻译后蛋白质它是一个极其灵敏,快速和可逆的调整方法。小分子修饰,如磷酸化,乙酰化和甲基化的机制和功能已经广泛而深入的研究在细胞生物学的各个方面。泛素(泛素化),这种行为是集体诉讼的更为复杂的模式和结果更加多样化蛋白修饰在细胞生命周期的所有方面同样重要的作用。通过蛋白质稳定性,定位,调控活性和相互作用,它被广泛地参与泛素化,例如转录调控,DNA损伤修复,细胞周期,细胞凋亡,囊泡运输和其它生理过程。

  基团和不同的单磷酸,加入的泛素(泛素,UB)的乙酰化和甲基化是76个氨基酸广泛存在于所有真核细胞的蛋白质的小分子,和来自酵母的高度保守的人类序列通过只有三个不同氨基酸。

  泛素的泛素是一系列酶催化动作的过程中的共价结合到靶蛋白。泛素化过程的协同作用通常需要3种泛素化酶的:E1泛素激活酶(泛素 - activatingenzyme),E2泛共轭酶(泛素conjugatingenzymes)和E3泛素连接酶(泛素 - ligaseenzymes)。首先,利用ATP能量E1的,以提供对泛素C-末端赖氨酸(Lys)残基自身和半胱氨酸羧基(CYS)形成硫氢基之间的高能量硫酯键上的残留物,以激活泛素分子。然后,活化的泛素然后通过硫酯键键合至E2的Cys残基。最终,或甚至通过泛素E2蛋白激活直接到基材上,或通过形成不同的氨基末端和靶蛋白的泛素E3泛素作用的Lys残基的羧基ε-氨基转移到之间的肽键靶蛋白。如果目标蛋白结合单遍在蛋白分子被称为单泛素化; 如果多个同时通过所谓的多泛素化的单一标记的泛素分子与靶蛋白的赖氨酸残基; 和靶蛋白的一个单一的Lys残基是多遍在蛋白被称为多聚泛蛋白的分子标记。在这一系列酶级联其中,E3发挥系统的靶蛋白特异性识别和泛素化活性的调节最重要的作用。

  包括七个赖氨酸(K6,K11,K27,K29,K33,K48和K63-)和一个C-末端甘氨酸(GLY)在N末端位点,和甲硫氨酸(METL)站点全长泛素分子。根据现有的研究中,或在细胞中,无论将反应体系的胞外环境中,泛素本身Lys和每个甲硫氨酸(METL)位点可泛素化的泛素链的N-末端发生,从而延长。其中最广泛的,少的泛素链和其他类型的研究,研究聚泛素化的K48和K63位被认为是典型的泛素化。但随着泛素链组件,识别和水解,功能和非典型泛素化意义的深入研究的重要性逐渐得到。

  由于在基板的泛素化了巨大的影响,因此其它PTM如磷酸化,乙酰泛素化相似是一个可逆的过程是被严格调控,尤其是去泛素化酶好好泛素化的平衡。研究表明,许多细胞内的广泛去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes,的DUB),分为5种类型至泛素羧基末端水解酶家族和泛素特异性加工酶的家族基于。去泛素的泛素化的酶只起到抑制和抑制剂可通过泛素的泛素化,泛素化打样过程等的分子的分解再循环。促进泛素化,泛素化,从而一起形成覆盖复杂网络的几乎所有的细胞功能的系统。

  尽管许多泛素化原则已经阐明,但泛素的生化机制和生理功能远未充分理解,例如,泛素化本身以及它是如何监管的泛素化和其他PTM如磷酸化,乙酰化技术之间的关系。

  本文简要介绍了一些生物学功能和异常的泛素化参与的两个重要疾病的泛素化 - 癌症和神经退行性疾病,尽管由于篇幅的限制,许多参与泛素化疾病的生物学过程没有细说,但文章的基本轮廓了解功能和泛素化的意义是有帮助。

  未来的研究将进一步集中于泛素化是一个动态的网络,如何参与生理过程,它是如何影响生物功能。例如,不同的E2同样与E3酶,不同类型的泛素化(单泛素化,多聚泛素化和泛素化)和不同的多聚泛蛋白链之间的联系(METL连接,Lys6,Lys11,第27位赖氨酸,Lys29,Lys33,Lys48和Lys63)还需要研究。

  同时,对于泛素化将进一步促进理解和治疗一系列的研究有关的疾病,最近,线性泛素化途径(linearubiquitinationpathway)炎症,癌症和自身免疫性疾病,并取得了很大的突破之间的关系,并有望提供新思路对这些疾病的治疗。因此,伴随着泛素的深入研究和治疗技术的不断发展,途径起作用的泛素化将是非常具体的治疗方法有希望。

  主办单位:微生物生命科学和中国科学院生物技术局生物技术研究所的中国社会